ACE-2 och coronavirus – en fråga om balans och dynamik?


ACE-2 (angiotensinkonvertas-2) är den huvudsakliga receptorn för coronavirusen sars-cov, (som gav begränsat utbrott 2002–2004) och sars-cov-2 som ligger bakom den pågående pandemin [1-3]. ACE-2 är en del av det utvidgade renin–angiotensin–aldosteronsystemet (RAAS), se Figur 1. Vid hjärt–kärlsjukdom ses ofta klassisk RAAS-aktivering, där angiotensinogen klyvs av renin och ACE till angiotensin II. RAAS-blockad med ACE-hämmare (ACEI), angiotensin 1-receptorblockerare (ARB), mineralkortikoidhämmare och reninhämmare har förbättrat prognosen vid hjärt–kärlsjukdom påtagligt [4]. Vad ACE-2 spelar för roll i RAAS är inte lika välkänt. Sars-cov och sars-cov-2 kan via ACE-2 rubba balansen i RAAS, vilket delvis kan förklara riskfaktorpanorama och kliniska symtom. Vi vill därför kort kommentera kunskapsläget. 

ACE-2 klyver angiotensin II

ACE-2 upptäcktes år 2000 av två oberoende grupper, i det ena fallet i hjärtvävnad från patienter med hjärtsvikt [1, 5]. ACE-2 är ett transmembranalt glykoprotein och metalloproteinas. Hos människa ses högt uttryck på ytan av pneumocyter (typ I och typ II), lungkapillärendotel och tunntarms­epitel: pneumocyter och enterocyter bedömdes utgöra ingångsportar för sars-cov [6]. ACE-2 uttrycks också av endotelceller i artärer och vener, i arteriell glatt muskulatur, i njure, hjärta, hjärna och testiklar [6, 7]. Hos råttor är uttrycket av ACE-2 högt i lunga hos unga och medelålders djur men sjunker hos äldre. Äldre honor har högre uttryck av ACE-2 i lunga än äldre hanar [8].

En viktig funktion hos ACE-2­ är att det klyver angiotensin II till angiotensin-(1-7), och därmed minskar angiotensin II-koncentrationen. Angiotensin-(1-7) aktiverar i sin tur Mas­-receptorn, en G-proteinkopplad receptor som motverkar effekten av angio­tensin II:s aktivering av angiotensin 1-receptorn (AT1R). RAAS har alltså förenklat två huvudarmar som balanserar varandra: en »pressor«-arm (ACE/angiotensin II/AT1R) som förmedlar vasokonstriktion, och en »depressor«-arm (ACE-2/angiotensin-(1-7)/Mas) som förmedlar vasodilatation [4, 9, 10], se Figur 1. (Ytterligare vasopeptider, enzymer och receptorer ingår i systemet, men diskuteras inte vidare här; för detaljer se [4, 11].) 

RAAS betraktas ofta som systemiskt, men både ACE och ACE-2 klyver sina re­spektive substrat lokalt i vävnader. Membranbundet ACE-2 kan klyvas från cell­ytan och frisättas i löslig form med bibehållen katalytisk aktivitet. Detta sker bland annat i lungan, där lösligt ACE-2 frisätts till »airway surface liquid« (ASL) både konstitutivt och reaktivt [8]. Komponenter i RAAS påverkar även inflammation: ACE/angiotensin II stimulerar inflammation, proliferation och fibros, medan ACE-2/angiotensin-(1-7) har motsatta effekter [12]. Angiotensin II stimulerar cytokinfrisättning och neutrofilrekrytering [9, 13]. Både ACE och ACE-2 interagerar med det inflammatoriska kallikrein–kininsystemet, bland annat via bradykinins metabolism [8, 14]. 

Rollen vid hjärtsjukdom och ARDS

Hjärtsjukdom är ofta kopplad till rubbningar av ACE, ACE-2 eller balansen dem emellan [15]. Både ACE och ACE-2 uppregleras i hjärtat vid hjärtsvikt och akut hjärtinfarkt [16, 17], varvid det ökade uttrycket av ACE-2 bedöms kompensera för ökningen av ACE. Vid hypertoni ses ofta lågt ACE-2-uttryck eller relativ ACE-2-brist [10, 18]. ACE-2 i hjärnan reglerar enligt djurförsök centralt blodtryck, autonom funktion och sympatikustonus [7]. 

Både ACE och ACE-2 har en roll i patogenesen vid ARDS (akut svår lungsvikt), lunginflammation och troligen andra lungsjukdomar [1, 8, 12]. I en musmodell av ARDS påvisades ökad angiotensin II-aktivering av AT1R, vilket gav respiratorisk insufficiens; ACE-2 var skyddande [19]. Möss där ACE-2 slagits ut uppvisade ökad kärlpermeabilitet, ödem och leukocytinfiltration i lunga jämfört med vildtyp. I en musmodell av bakteriell pneumoni sågs ett dynamiskt förlopp där ACE-2 nedreglerades i ASL de första dagarna, vilket var kopplat till neutrofil-extravasering [20]. Därefter ökade ACE-2, vilket var kopplat till utläkning. Både hämning av ACE-2 och förhöjda ACE-2-nivåer störde förloppet, i det första fallet med hyperinflammation och i det andra med hög bakteriebörda. Såväl vid höga som vid låga nivåer av ACE-2 försämrades alltså prognosen, och tidsprofilen för ACE-2 bedömdes  vara kritisk för försvaret mot infektion. 

Bättre prognos med höga ACE-2-nivåer

Sars-cov och sars-cov-2 har stora likheter. Det är nu bekräftat att sars-cov-2 binder till ACE-2 för att ta sig in i celler och har högre affinitet för ACE-2 än sars-cov [2]. Det finns också kliniska likheter med utveckling av ARDS hos svårt sjuka. Ytterligare forskning behövs för att i detalj utröna likheter och skillnader mellan de två virusformerna, men en viktig egenskap hos sars-cov bör nämnas. Åtminstone i djurförsök leder sars-cov-infektion till ned­reglering av ACE-2 i både lungor och hjärta [1, 21]. Om nedreglering av ACE-2 även sker vid covid-19-infektion hos människor skulle det medföra att angiotensin II får fritt spelrum, utan att balanseras vare sig av ACE-2-nedbrytning eller angiotensin-(1-7), vilket kan öka risken för ARDS, hyperinflammation och vasokonstriktion. En liten kinesisk studie talar för att så kan vara fallet: patienter med allvarlig covid-19-infektion hade höga nivåer av cirkulerande angiotensin II jämfört med friska kontroller, och nivåerna var kopplade till virusbörda och nedsatt lungfunktion [22]. 

Ett motsägelsefullt faktum är att grupper som förväntas ha höga ACE-2-nivåer i lunga (barn, unga, kvinnor) har bättre prognos vid covid-19-infektion än de med förväntat låga nivåer (äldre, män). En möjlig förklaring kan vara hög affinitet hos sars-cov-2 för ACE-2 i kombination med ökad mängd lösligt ACE-2 i ASL hos patienter med god prognos. Detta ökar chansen att viruspartiklar binds av ACE-2 i ASL och kan forslas bort innan de når cell­ytan, se Figur 2A. Vid etablerad virusinfektion kan bättre marginaler i ACE-2-armen bidra till lokal begränsning och förbättrad utläkning. Lågt uttryck av ACE-2 i lungan är inte nödvändigtvis skyddande eftersom virionerna har hög affinitet och binder de ACE-2-receptorer som finns, se Figur 2B. När viruset har etablerats kan förmågan att bekämpa infektionen bli otillräcklig hos grupper med initialt låga ACE-2-nivåer, som också kan ha nedsatt ACE-2-svar vid infektion.

ACE-2-brist kan vara behandlingsbar

Flera av de identifierade riskgrupperna, såsom patienter med hypertoni, hjärt–kärlsjukdom, diabetes och övervikt, har hög förekomst av störningar i RAAS [15-17, 19, 23]. I typiska fall ses höga ACE- och låga ACE-2-nivåer; i vissa fall sker kompensatorisk uppreglering av ACE-2. Om sars-cov-2 nedreglerar ACE-2 kan covid-19-infektion försämra balansen i RAAS ytterligare, med risk för organpåverkan. Viremi kan ge sekundärinfektion i organ som uttrycker ACE-2, såsom njure, tarm, hjärta eller hjärna. Dessa effekter kan bidra till de komplikationer som noterats vid covid-19-infektion [3].

En relativ ACE-2-brist vid covid-19-infektion kan vara behandlingsbar. ARB kan begränsa de negativa effekterna av angio­tensin II, och studier av losartan har registrerats [24]. Rekombinant humant ACE-2 (rhACE-2) har prövats som behandling vid ARDS, och man kunde påvisa lägre angiotensin II-nivåer, men inte tydligt förbättrat utfall [25]. Vid covid-19-infektion skulle rhACE2 teoretiskt kunna binda upp viruspartiklar och begränsa infektion. En pilotstudie lanserades i slutet av februari i år [26]. Antalet studier ökar snabbt, och vi hänvisar till Clinicaltrials.gov. Dock bör noteras att RAAS är komplext med omfattande »feedback«- och »feedforward«-mekanismer, som kan göra effekter av intervention svårförutsägbara. 

Hittills har debatten om ACE-2 framför allt rört frågan huruvida behandling med ARB/ACEI påverkar smittrisk eller pro­gnos vid covid-19-infektion. Varken ACEI eller ARB påverkar funktionen av ACE-2, men enligt vissa djurstudier medför behandling med ARB eller ACEI ökat uttryck av ACE-2 i hjärta och aorta [9, 15]. Som nyligen har noterats är det okänt om motsvarande uppreglering sker i lunga hos människa [27]. Flera författare har konstaterat att det inte finns någon evidens för att ändra gällande riktlinjer för ARB-/ACEI-behandling under pandemin [27, 28], och de viktigaste åtgärderna för att begränsa smitta är fortsatt social distans och hygienrutiner. 

Sammanfattningsvis är relativ ACE-2-brist en trolig bidragande faktor till både riskfaktorpanoramat och den kliniska bilden vid covid-19-infektion. Ytterligare forskning på området är angeläget, då störningar kan vara behandlingsbara.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Läkartidningen. 2020;117:F3S3

Läkartidningen 17-18/2020

Lakartidningen.se





Source link