Humoralt virusförsvar har hamnat under radarn


Tidigt immunförsvar mot luftvägsinfektioner diskuteras nästan uteslutande som celleffekter [1]. Enligt en färsk översikt [2] förbises därmed den roll som plasmaexsudation spelar. Detta poängteras här med fokus på möjlig roll vid covid-19.

Plasmaexsudation ger försvarssystemen hos cirkulerande plasma direkt tillträde till den intakta luftvägsytan. Vaskulära och epiteliala mekanismer gör att komplement- och koagulationssystemen kan agera lokalt på en provocerad men oskadad luftvägsyta. En viktig antimikrobiell peptid, katelicidin, har dessutom påvisats som exsuderad plasmakomponent (alltså ej lokal cellprodukt) på bronkslemhinnans yta hos astmapatienter [3]. Plasmaexsudation förekommer i viss mån kroniskt vid astma och kan, som ett nedärvt immunförsvar, bidra till att astma inte framstår som riskfaktor för covid-19.

Nässlemhinnan samt vårt trakeobronkiella luftvägsträd har en rik, ytlig blodförsörjning. Ett extensivt nätverk av mikrocirkulation som försörjer med syresatt systemiskt blod löper just under epitelet. När slemhinnan exponeras för exsudativa mediatorer (histamin, bradykinin, lipidmediatorer etc) aktiveras postkapillära venolers endotelceller hos mikrocirkulationen, endotelcellerna separerar och tillåter utträde av ofiltrerad plasma.

Effekten sker lokalt, dosberoende, reversibelt och repeterbart. Därmed skiljer sig luftvägscirkulationen radikalt från den pulmonella, där gasutbytet sker [2]. Pulmonaliscirkulationen är resistent mot mediatorn histamin. Den läcker bulkplasma först vid livshotande tillstånd och är en central patogen komponent i sena allvarliga faser av covid-19 [4].

Epitelpassagens egenskaper avgör plasmaexsudationens roll som ett första linjens luftvägsförsvar [2]. Olika provokationer av luftvägen visar att extravaserad plasma inte stannar under epitelet. Det skapas inget ödem eller ökad lymftransport av plasmaproteiner. I stället passerar plasman i stort sett ofiltrerad mellan epitelcellerna. Passagen åstadkoms av en liten hydrostatisk tryckökning (som plasman själv kan stå för) som verkar basolateralt på närliggande epitelceller.

Extravaserad plasma får automatiskt och vanligen kortvarigt tillträde till den attackerade epitelytan. Det pseudostratifierade luftvägsepitelet har här en enkelriktad genomsläpplighet. Den exsuderande slemhinnan bibehåller sin normala barriärfunktion helt intakt. Detta gäller akut (vid exempelvis histaminprovokation), men även vid kronisk exsudation. Allergisk rinit och astma karaktäriseras av ökad plasmaexsudation men visar ingen tendens till ökad absorptionspermeabilitet – snarare är absorptionen av inhalerade molekyler reducerad [2].

Virusinfektion är en välkänd orsak till exacerbationer av astma. Men det speglar knappast ökad infektionsbenägenhet utan kan mera ses som försämrad tolerans för cytokiner, vilka överproduceras av infekterat epitel [5].

Intressant nog fick astmapatienter med allergi som utsatts för exsudativ allergenprovokation kraftigt minskat infektionssvar vid inokulation med rinovirus 16 jämfört med kontroller [2]. Ökad känslighet för exsudativt stimulus kan uppenbarligen förhindra infektion vid virusinokulation i nässlemhinnan [6]. Plasmaexsudation efter förkylningsinfektion orsakad av inokulation med coronavirus 229E har även föreslagits reducera infektionsförloppet [7]. Dessa observationer får ses som preliminär evidens för ett humoralt antivirusförsvar i människans luftvägar.

Tillsammans med det vi vet om innehållet i exsuderad plasma, samt hur det görs tillgängligt i våra luftvägar, framstår detta tidiga humorala försvar som en potentiellt bidragande faktor till de skillnader som ses i vår förmåga att hantera attacker av sars-cov-2 på luftvägsnivå innan det sprider sig vidare till lungan.

Plasmaexsudationen kan dock inte studeras in vitro, ens i aldrig så sofistikerade cellkulturer, och musens luftvägar (med sitt speciella epitel samt avsaknad av bronkialiscirkulation) uppvisar knappast detta försvar. Därmed faller det ur ramen för immunologisk framkantsforskning. Det kan inte förstås på ett acceptabelt sätt, och kan uppenbarligen uteslutas ur de scheman som ska undervisa oss om tidigt immunförsvar.

Lakartidningen.se





Source link